不抽菸婦女之“肺”腑之“癌 ” 讀書會
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[編輯] 一、 前言
根據行政院衛生署公布在2012年肺癌位居國人癌症死因之首。由於早期肺癌症狀不易察覺，因此約有近八成以上的患者，發現罹癌時已是晚期肺癌。肺癌和其他癌症相較之下，雖然發生率並非最高，但肺癌患者的存活期較短，且死亡率最高，根據研究顯示，肺癌目前已是女性癌症死因第一位，遠遠超過子宮頸癌與乳癌。由於這項研究數據我們開始對於女性肺癌產生了興趣。
[編輯] 二、 作者簡介
本篇期刊共由20位作者協力完成，其中有一位特別值得一提的作者是黃明賢醫師，目前擔任高雄醫學大學附設醫院內科部主任，深受病患好評，商業週刊的良醫健康網，更有民眾留言黃醫師是一位醫術佳、看病細心、脾氣好的醫者（圖一），學經歷簡介詳見表一。
| 黃明賢醫師 簡介 (表一) | |
| 專長 | 胸腔醫學 細胞生物學 |
| 現任職稱 | 胸腔內科主治醫師 老年醫學科主任 |
| 學歷 | 高雄醫學大學醫學院醫學系 日本東京醫科大學大學院博士 |
| 經歷 | 日本東京醫科大學研究醫生 美國Mayo Clinic研究員 |
[編輯] 三、 本文摘要
一、 研究目的
- 評估雌激素合成與代謝相關的基因是否跟EGFR的突變有關。
二、 實驗設計
- 作者研究了617為肺癌病患，其中包含了302位不抽菸女性。在多候選基因的方法上使用邏輯回歸分析發現CYP17，CYP19A1，ERα和COMT基因的多形性與EGFR突變的發生率有關。
三、 結果
- 在不抽菸的女性中CYP19A1基因的四核苷酸重複序列(TTTA)n和ERα基因中的單一核苷酸多形性rs2234693與EGFR基因之L858R突變有顯著相關。基因型(C/C)的ERα基因與EGFR基因之L858R基因型的框內缺失(in frame deletion)和其他突變(other mutation)有顯著相關。在不抽菸女性與男性中的COMT基因之rs4680基因型A/A與G/A，G/G相比，OR值分別為1.8和3.6與EGFR基因之L858R基因型有顯著相關。在不抽菸婦女中CYP17，CYP19A1，ERα和COMT 基因之風險等位基因(risk alleles)的數量與EGFR之L858R基因型突變OR值上升有關。
四、 結論
- 在不抽菸的肺癌婦女中，參與雌激素合成與代謝相關的基因之基因多形性，與EGFR基因之L858R基因型之突變有關。
[編輯] 四、問題討論
一、 肺癌的種類與原因？
癌症為台灣十大死因之首，其中肺癌佔女性癌症的第一位，而在男性癌症排名第二位，多發生在40歲以上，但近年來有逐漸年輕化的趨勢，大多病人已發生轉移至其他部位才確定診斷出而致難以治癒，肺癌就是因部份肺細胞產生不斷地異常增生的異常變性，分裂形成腫塊，通常由支氣管增生表皮樣、腺樣或未分化細胞組成之腫瘤，90﹪以上是來自支氣管上皮細胞，依細胞型態不同會有不同的生理病理變化。肺癌病理組織學可分為非小細胞癌和小細胞癌。（ㄧ）非小細胞癌：佔所有肺癌的80~85％，常見包括三型：1.鱗狀細胞癌：又稱表皮樣癌，常見於男性吸菸者，發病初期多為局部向外延伸的轉移，後期則由血液擴散。2.腺癌：為目前肺癌數量最多的一種類型（女性較多），常在轉移後才出現臨床症狀，無吸菸者所罹患之肺癌常為腺癌。3.大細胞癌：成長速度較緩慢，會經由血液及淋巴擴散。（二）小細胞癌，佔所有肺癌的15％~20％，生長快速且會很早就由淋巴或血液擴散，肺癌也是唯一全球性的與日俱增的癌。一般來說，其長期的存活率比其他癌症為低。
空氣污染和吸菸人口的增加是促使肺癌直線上升的重要因素。吸菸是引起肺癌的主要原因之一，男性吸菸者得肺癌的機會為不吸菸者的十倍；女性是五倍。此外，長期接觸二手菸得肺癌的機會約為不吸菸者的兩倍。若干礦苗的放射線、石棉、熱焦油煙氣、工廠煙塵、污染空氣中的氧化碘、鎳、鉻化物、汽機車所排放廢氣中的苯及多環芳香烴等也是導致肺癌的原因。華人女性肺腺癌比西方國家多，可能與烹飪食物過程所產生之油煙污染以及燒香等習俗有關。[2][3]
二、肺癌轉移
肺癌晚期可出現各個不同臟器的轉移，可引起相應的症狀，常常給病人帶來極大的痛苦，甚至威脅到生命。臨床最常見的轉移有以下幾個部位：
- (一)肺癌腦轉移
- 肺癌病人出現無原因的頭疼、嘔吐、視覺障礙以及性格、脾氣改變。常見於小細胞肺癌、腺癌類型。頭痛為最常見的症狀，嘔吐多出現在頭痛激烈時，特點為噴射性嘔吐；視力障礙則說明腫瘤已經影響壓迫或侵犯到視神經，除上述常見症狀之外，肺癌腦轉移還可出現複視、陣發性黑蒙、猝倒、意識障礙、血壓增高、脈搏減慢、嚴重者可因腫瘤壓迫產生腦疝導致呼吸停止，危及病人的生命。
- (二)肺癌骨轉移
- 大約有50%肺癌病人最終會出現多個部位的骨轉移。骨轉移早期一般無任何症狀，骨同位素掃描可發現有病變的骨骼。骨轉移症狀與腫瘤轉移的部位、數量有關，如肺癌肋骨轉移引起的胸痛，多表現為胸壁部位局限的、有明確壓痛點的疼痛。脊髓轉移引起後背部正中或病變部位疼痛，而四肢或軀幹的骨轉移引起該部位的局限性疼痛。骨轉移並非威脅肺癌病員生命的直接原因，但如腫瘤轉移到機體承重骨如頸椎、胸椎、腰椎等部位則可造成癱瘓的嚴重後果。因此對肺癌出現骨轉移患者應及時治療。
- (三)肺癌肝轉移
- 肝臟也是肺癌常見的轉移部位，約有28-33%的肺癌出現肝轉移。肝轉移是原發性肺癌的癌細胞脫落後通過血液循環侵入肝臟並在肝臟種植生長，肝轉移可以是單發或多個結節轉移灶。最常見的症狀為肝區疼痛，為持續性漲痛，同時可伴有食慾不振，消化不良等肝功能受損的表現
- (四)肺癌腎及腎上腺轉移
- 腎及腎上腺均是肺癌晚期出現血道轉移的結果，約有 17%-20%的肺癌病員出現腎及腎上腺轉移，患者常無症狀，有部分病員可出現腎區漲痛，但很少出現影響腎功能。
- (五)肺癌其它部位轉移
- 肺癌除上述幾種常見轉移部位外，較少見的轉移部位有皮膚、皮下組織、肌肉、腹腔內、心臟等部位的轉移，症狀常與轉移部位相關。如轉移到心臟可出現胸悶、心悸甚至氣急、暈厥、心律紊亂等症狀。
- (六)轉移臨床表現
- 晚期肺癌壓迫鄰近器官組織或發生遠處轉移時，可以產生：
- 1.壓迫或侵犯膈神經，引起同側膈肌麻痺。
- 2.壓迫或侵犯喉返神經，引起聲帶麻痺聲音嘶啞。
- 3.壓迫上腔靜脈引起面部頸部上肢和上胸部靜脈怒張皮下組織水腫上肢靜脈壓升高。
- 4.侵犯胸膜，可以引起胸腔積液，多為血性。
- 5.癌腫侵入縱隔，壓迫食管，可引起吞嚥困難。
- 6.上葉頂部肺癌，亦稱Pancoast腫瘤或肺上溝瘤，可以侵入和壓迫位於胸廓上口的器官或組織，如第一肋骨鎖骨上動脈和靜脈臂叢神經頸交感神經等，產生胸痛頸靜脈或上肢靜脈怒張水腫臂痛和上肢運動障礙，同側上眼瞼下垂，瞳孔縮小，眼球內陷，面部無汗等頸交感神經綜合徵。[7]
三、不抽菸婦女也會得肺癌？
台灣人不抽菸罹患肺癌比例越來越高，肺癌患者中，不但女性從20年前的8成上升到9成，男性更由不到5成一舉增加到6成，上升趨勢明顯，除了與推動戒菸見成效有關，此消彼長之外，二手菸乃至各種環境致癌物充斥，像是劣質黑心油炒菜的油煙、燒香習慣，都可能是背後推手。
基因突變機率高，也是影響台灣人肺癌多的主要原因，2010年10月世界肺癌大會（WCLC）一項針對亞洲國家肺癌患者調查就發現，國人肺腺癌中表皮生長因子（EGFR）突變的比例，高達62%，排行第二名，僅次於越南的64%，高出第三名泰國53.8%甚多，現今實在不可輕忽基因突變這個致癌因素。[4]
四、什麼是EGFR(表皮生長因子受體)？
EGFR基因是位在7號染色體短臂的12號位置(7p12)。EGFR共有四個成員，分別ErbB-1 (又稱EGFR)、ErbB-2 (又稱HER-2/Neu)、ErbB-3、ErbB-4。除了ErbB-3外，其他皆具有tyrosine kinase。其正常功能為當EGFR與特定的蛋白質(ligand)結合後，如：表皮生長因子，會使EGFR形成二聚體，細胞內receptor上的tyrosine磷酸化，進一步活化下游訊傳遞路徑調控細胞生理機制。[5]
EGFR下游重要訊息傳遞路徑有兩種：一、RAS/RAF/MEK/MAPK路徑，此路徑會活化下游轉路因子，活化細胞週期由G1到S期調控相關基因表現，使細胞增生。二、PI3K/AKT路徑；活化的AKT會調控下游路徑進而活化使細胞產生抗凋亡和存活的訊息。當以上路徑失調時，會使細胞過度生長、增加血管新生、增加腫瘤的侵犯和轉移能力。(圖二)
EGFR而EGFR基因的突變可能會造成基因的缺失(deletion)、製造出不具功能的受體，或是造成受體在不需要ligand的結合下，自動地活化甚至過度地活化。因基因突變導致過度活化的EGFR已經證實與許多癌症有相關性。
五、肺癌的預防？
- （一）禁止和控制吸煙：吸煙致肺癌的機理現在已經研究較清楚，流行病學資料和大量的動物實驗業已完全證明吸煙是致肺癌的主要因素。
- （二）減少工業污染的危害：
- 1、 在粉塵污染的環境中工作者，應帶好口罩或其它防護面具以減少有害物質的吸入。
- 2、 改善工作場所的通風環境，減少空氣中的有害物質濃度。
- 3、 改造生產的式藝流程，減少有害物質的產生。
- （三）減少環境污染：大氣污染是一個重要的致肺癌因子。其中主要二氧化硫、氧化氮和一氧化碳等。
- 1、 限制城市機動車的發展，改進機動車的燃燒設備，減少有毒氣體的排出。
- 2、 研究無害能源，逐步取代或消滅那些有害能源。
- 3、 改進室內通風設備，減少小環境中的有害物質。
- （四）在精神方面，要保持精神愉快向上，不能為一些小事而悶悶不樂。
- （五）飲食應富於營養、維生素A、D，應多吃新鮮蔬菜和水果。[7]
[編輯] 五、 心得感想
潘品方
在參與本次讀書會收穫良多，平日工作內容多以臨床routines工作為主，已多年未接觸基礎研究和理論，在此次讀書會喚起當年念書的記憶。藉由閱讀期刊瞭解目前研究新知和實驗的設計，而讀書會也因同學們的分享和回饋促使我做更多的聯想和探討，增進思考的廣度和深度。讀書會中除了獲取新知識外，和同學的討論也增進彼此間學習樂趣並且增進閱讀的效益。
宋郁萱
我是一位非醫學背景的學生，這一次的讀書會在班上同學互相分享、討論後，了解甚麼是EGFR（epithelial growth factor receptor，表皮生長因子受體）與EGF（epithelial growth factor，表皮生長因子），而EGFR與EGF組合可啟動細胞核內的有關基因，促進細胞分裂增殖。透過讀書會大家所蒐集的期刊、資料、延伸閱讀亦了解到肺腺癌不再只是吸菸者的專利，EGFR突變患者也是肺腺癌高危險群因素之一，特別是在台灣。今年醫學研究已發表最新肺癌不可逆標靶藥物可抑制全部4個EGFR突變點，有別傳統標靶藥物只能抑制一個EGFR突變點，能進一步延長疾病無惡化存活期，是目前標準化療的2倍。藉著讀書會團隊學習，讓我可以了解很多最新的肺癌資訊，最後，要感謝透過黃莉文老師指導、班上同學們百忙中不吝惜分享，使我因讀書會擴展了學習境界，了解以前不會接觸到的醫學知識，也和不同領域的同學多了很棒的交集，對我而言這就是參加讀書會最寶貴的收穫。
劉怡汝
在造成肺癌的各種危險因子中，抽菸為最主要的成因(特別是歐美國家)，但台灣的臨床患者，卻以非吸菸者居多，且國內非吸菸者罹患肺癌的比率呈現逐年增加的趨勢，尤以女性患者居多。根據研究統計，全世界非吸菸造成肺腺癌是所有癌症的第七位，而台灣女性肺癌患者就有高達90%為非吸菸者；男性患者則約有30%為非吸菸者，都顯示非吸菸所導致的肺腺癌，已是國人健康最大的隱憂和威脅。我們開始從非吸菸的女性得肺癌這個方向來切入，進而對於肺癌有了進一步的了解。高雄醫學大學附設醫院的醫師群所發表的這篇論文-EGFR L858R mutation and polymorphisms of genes related to estrogen biosynthesis and metabolism in never-smoking female lung adenocarcinoma patients，則提出EGFR L858R 的突變與基因多型性與不抽菸女性肺腺癌患者的雌激素的合成與代謝有相關性。
劉恩廷
我們這次圖書會的成員幾乎都是醫檢師，另外還有一位校護，及一位非醫學背景的同學所組成。透過這次的讀書會，我們讓不同領域的同學們來個“種族大融合”，讓大家發揮自己的專長，從不同面向增加閱讀的廣度，在專業上加強深度，一起透過討論及分享的方式與大家一同學習，打破一般閱讀論文的死板模式。藉由一群人的閱讀，專業知識開始有趣極了！
陳姿伶
藉由讀書會的機會，讓自己更認識肺癌這個疾病的流行病學、臨床症狀、診斷方法、分類分期、治療、飲食及預後，在同學間的討論與心得分享間，傳達出更多的知識，充分達到溝通與互助之精神。
蔡素文
感謝黃莉文老師的教導。讓我學習到基因與肺癌的相關性，雖然離開學校已久發現學海無涯，本身沒學過生化學的背景，此篇期刊對我而言非常艱澀，可是也開啟我對此學問的學問，為了充實此方面的知識，買了一本書來讀，希冀能夠更加提升自己的素質。
[編輯] 六、 延伸閱讀與參考文獻
- 商業週刊的良醫健康網
- 臺北市立聯合醫院癌症防治研究發展中心癌症資訊網
- 中華仁和兩岸健康事業促進協會
- 今日新聞
- Herbst, R. S., Review of epidermal growth factor receptor biology. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004, 59, 21-26.
- Ciardiello, F.; Tortora, G., EGFR antagonists in cancer treatment. N Engl J Med 2008, 358, 1160-1174.
- 肺癌衛教網
[編輯] 七、 活動照片
